根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，昨天CDE受理了韓美藥品株式會(huì)社的肺癌外顯子20Ins突變藥物Poziotinib的臨床申請(qǐng)。

EGFR為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的常見(jiàn)突變，大約10%的具有EGFR20號(hào)外顯子突變肺癌患者，目前應(yīng)用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奧希替尼）均無(wú)效，屬于難治性肺癌。Poziotinib 的出現(xiàn)將可以彌補(bǔ)這一不足。期待Poziotinib可以造福更多患者。
目前可用的EGFR-TKI對(duì)NSCLC中的大多數(shù)EGFR突變具有活性，但不同靶向藥對(duì)不同突變的療效存在差異，其中對(duì)于Ins20的抑制能力最弱。
（+代表有效抑制；±代表弱抑制；-代表無(wú)法抑制；？代表臨床數(shù)據(jù)不足）

亞洲人群中，大約50％的非小細(xì)胞肺癌具有激活的EGFR突變。在EGFR突變中，最常見(jiàn)的出現(xiàn)在18-21外顯子，其中超過(guò)80%的突變?cè)?9外顯子（Del19）及21外顯子（L858R），是口服EGFR靶向藥物治療的主要人群。

其余的為罕見(jiàn)突變，其中主要包括18外顯子上的G719X、E709X、Del18，19外顯子上的19Ins，20外顯子上的S768I，21外顯子上的L861Q，但它們能夠從二代藥物阿法替尼中獲益。

而20外顯子的后端插入突變20Ins和點(diǎn)突變T790M屬于對(duì)EGFR靶向藥物的耐藥突變。其中對(duì)于T790M目前已有奧希替尼獲批，而對(duì)于20ins暫無(wú)藥物上市，目前其ORR僅3-8%，PFS2個(gè)月。

此外，約3%的NSCLC患者攜帶HER2突變，這其中約90%的為HER2基因的20外顯子突變型患者。總體而言，在所有的NSCLC患者中，EGFR/HER2第20號(hào)外顯子突變型患者約占4%；但由于中國(guó)肺癌發(fā)病人數(shù)較多，所以這部分患者不容忽視。針對(duì)這些患者，目前的靶向TKIs療效有限，因此迫切需要新的治療方法。

Poziotinib由韓美研發(fā)，目前全球最高研發(fā)階段為臨床II期，是一種新型口服喹唑啉廣譜HER抑制劑，能不可逆地阻斷HER家族酪氨酸激酶受體（包括HER1、HER2和HER4）的信號(hào)通路，從而抑制過(guò)度表達(dá)這些受體的腫瘤細(xì)胞的增殖。Spectrum獲得了韓美除韓國(guó)和中國(guó)的獨(dú)家授權(quán)許可，而綠葉制藥則獲得了Poziotinib中國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可。

體外研究與PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均顯示，Poziotinib比起FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的EGFR-TKIs，對(duì)于EGFR/HER2 20號(hào)外顯子突變型的NSCLC具有更好的抑制效果。

基于臨床前研究中振奮人心的結(jié)果，MD Anderson癌癥中心開(kāi)展了一項(xiàng)多中心II期試驗(yàn)，Poziotinib治療肺癌外顯子20Ins的疾病控制率高達(dá)90%（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)+穩(wěn)定疾病），HER2患者的疾病控制率為83％。并在2018年的WCLC會(huì)議上，報(bào)道了這項(xiàng)研究結(jié)果，EGFR 20Ins突變最佳ORR達(dá)到55%，確認(rèn)的ORR為43%，中位PFS為5.5個(gè)月。而歷史數(shù)據(jù)顯示，患者在接受目前一線EGFR-TKI治療的ORR僅為3-8%，PFS只有2個(gè)月。

對(duì)于HER2 exon 20ins突變型NSCLC的療效，結(jié)果顯示，患者的最佳ORR為50%，確認(rèn)的ORR為42%，中位PFS為5.1個(gè)月，療效與EGFR exon 20突變患者相似。

根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，除非小細(xì)胞肺癌外Poziotinib還開(kāi)展了或計(jì)劃開(kāi)展包括乳腺癌、實(shí)體瘤、胃癌等適應(yīng)癥。

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對(duì)于EGFR/HER2的20號(hào)外顯子突變肺癌患者，目前應(yīng)用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奧希替尼）均無(wú)效，屬于難治性肺癌。Poziotinib的出現(xiàn)將可以彌補(bǔ)這一不足。期待Poziotinib可以造福更多患者。

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