北京時(shí)間 2020 年 2 月 1 日凌晨，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在短篇報(bào)告欄目（Brief Report）報(bào)道了美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者成功治愈的病例。讀者亦可訪問 www.nejm.org/coronavirus，閱讀英文；或訪問 nejmqianyan.cn，閱讀中文。

這是 NEJM 中文版《NEJM 醫(yī)學(xué)前沿》第 5 篇全文翻譯 NEJM 發(fā)表的 2019-nCoV 文章。我們希望通過官方全文翻譯讓讀者全面了解論文信息。疫情當(dāng)前，更需要冷靜分析，獨(dú)立判斷。

此外，關(guān)于本研究所用抗病毒藥物，其生產(chǎn)商吉利德公司的官方聲明指出，remdesivir 尚未在全球任何地區(qū)獲得許可或批準(zhǔn)，也尚未證明其任何用途的安全性或療效，此例治療是在無任何已批準(zhǔn)治療方案前提下的緊急方案。

致敬奮戰(zhàn)在抗擊疫情一線的醫(yī)護(hù)、疾控和后勤保障人員！祝你們平安凱旋！

概述

一種新型冠狀病毒（2019-nCoV）在中國武漢暴發(fā)，傳播迅速，目前已在多個(gè)國家出現(xiàn)確診病例。

我們報(bào)告了在美國確診的第一例 2019-nCoV 感染病例，并描述了該病例的鑒別、診斷、臨床病程和治療，包括此患者最初的輕微癥狀及在發(fā)病第 9 日進(jìn)展為肺炎。

這一病例突出了臨床醫(yī)師與當(dāng)?shù)亍⒅莺蛧腋骷?jí)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)密切協(xié)調(diào)的重要性，以及快速發(fā)布突發(fā)感染患者相關(guān)臨床信息的必要性。

2019 年 12 月 31 日，中國報(bào)道了一個(gè)與湖北省武漢市華南海鮮批發(fā)市場相關(guān)的肺炎病例集群[1]。2020 年 1 月 7 日，中國衛(wèi)生機(jī)構(gòu)確認(rèn)此病例集群與一種新型冠狀病毒2019-nCoV 相關(guān)[2]。雖然最初報(bào)告的病例與武漢海鮮市場暴露相關(guān)，但目前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，2019-nCoV 正在發(fā)生人際傳播 [3-6]。

截至 2020 年 1 月 30 日，至少 21 個(gè)國家已報(bào)告了 9976 例確診病例，其中包括美國在 2020 年 1 月 20 日?qǐng)?bào)告的第一例 2019-nCoV 感染確診病例[7]。

目前正在全球范圍內(nèi)展開調(diào)查，以便更好地了解其傳播動(dòng)力學(xué)和臨床疾病譜。本報(bào)告描述了美國第一例 2019-nCoV 感染的流行病學(xué)和臨床特征。

病例報(bào)告

2020 年 1 月 19 日，一名 35 歲男性來到華盛頓州斯諾霍米什縣的急診診所，他有 4 天咳嗽和自覺發(fā)熱病史。

患者一進(jìn)診所，就在候診室里戴上了口罩。等待大約 20 分鐘后，他被帶進(jìn)了檢查室，并接受了醫(yī)師評(píng)估。

患者透露，他曾在中國武漢探親，于 1 月 15 日返回華盛頓州。患者說，他看到了美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）關(guān)于中國新型冠狀病毒暴發(fā)的健康警報(bào)，鑒于他的癥狀和最近的旅行史，決定來看醫(yī)師。  

圖1.后前位和側(cè)位胸片，2020 年 1 月 19 日（發(fā)病第 4 日）。無胸部基礎(chǔ)疾病。  

除有高血脂病史外，該患者不吸煙者且平素健康。體格檢查：體溫為37.2°C，血壓為 134/87 mm Hg，脈搏為 110 /分，呼吸為 16 次/分，患者呼吸環(huán)境空氣時(shí)的氧飽和度為 96%。

由于肺部聽診出現(xiàn)干啰音，故進(jìn)行胸片檢查，結(jié)果為未見異常（見圖1）。

快速核酸擴(kuò)增檢測（NAAT）顯示甲型和乙型流感抗原呈陰性。取鼻咽拭子用 NAAT 進(jìn)行呼吸道病毒的病原體檢測；48 小時(shí)后報(bào)告所有檢測病原體結(jié)果為陰性，包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒和4個(gè)可以致人類發(fā)病的冠狀病毒（HKU1、NL63、229E、OC43）。

基于患者旅行史，醫(yī)生立即上報(bào)地方和國家相關(guān)衛(wèi)生管理部門。匯同急診醫(yī)師，華盛頓衛(wèi)生健康部立即報(bào)告了美國 CDC 應(yīng)急管理中心。

盡管患者表示沒有去過武漢海鮮市場且在華旅行期間也沒有接觸過任何病患，但 CDC 工作人員依據(jù)目前的CDC「需調(diào)查人員」病例定義，一致同意對(duì)該患者進(jìn)行 2019-nCov檢測[8]。我們按 CDC 指南對(duì)患者進(jìn)行了樣本采集，包括血清、鼻咽拭子、口咽拭子樣本。樣本采集后，對(duì)患者進(jìn)行了在當(dāng)?shù)匦l(wèi)機(jī)構(gòu)的監(jiān)控下的居家隔離。

2020 年 1 月 20 日，CDC 證實(shí)通過采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈檢測方法（rRT-PCR），該患者鼻咽拭子和口咽拭子 2019 新型冠狀病毒（2019-nCov）檢測結(jié)果為陽性。

通過與美國 CDC 相關(guān)專家，國家和當(dāng)?shù)氐慕】倒賳T，急診醫(yī)療中心，醫(yī)院管理層和員工的通力合作，該患者被收治進(jìn)入普羅維登斯醫(yī)療中心的隔離病房進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察，醫(yī)務(wù)人員按照 CDC 建議進(jìn)行了相應(yīng)防護(hù)（包括眼部防護(hù)），以防止接觸，飛沫，氣溶膠等污染[9]。

收治入院后，患者出現(xiàn)了持續(xù)性干咳，惡心和嘔吐 2 天；患者自訴無呼吸困難和胸痛，且生命體征都在正常范圍內(nèi)。體格檢查發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)粘膜干燥，其他檢查沒有明顯異常。

住院后，對(duì)患者進(jìn)行了支持治療，包括 2 L 的生理鹽水靜滴和昂丹司瓊緩解惡心癥狀。 

圖2.按照患者發(fā)病及住院日期（2020年1月16日至2020年1月30日）列出的癥狀和最高體溫。  

住院第 2 至 5 日（發(fā)病第 6 至 9 日），除出現(xiàn)間歇性發(fā)熱并伴有心動(dòng)過速之外，患者生命體征基本平穩(wěn)。患者仍有干咳，乏力。住院第 2 日下午，患者排稀便，腹部不適。夜間再次排稀便；采集的糞便和上呼吸道樣本，以及鼻咽和口咽拭子經(jīng) rRT-PCR 檢測 2019-nCoV 均呈陽性，血清檢測為陰性。

自此期間，主要對(duì)患者實(shí)施支持性治療。對(duì)患者給予對(duì)癥治療：根據(jù)發(fā)熱情況給予退熱藥，包括每 4 小時(shí) 650 mg 對(duì)乙酰氨基酚和每 6 小時(shí) 600 mg 布洛芬；口服 600 mg 愈創(chuàng)甘油醚緩解持續(xù)咳嗽；住院后 6 天內(nèi)大約給予 6 L 生理鹽水補(bǔ)液。

由于患者隔離病房最初只允許用床旁設(shè)備進(jìn)行樣本檢測，患者住院第 3 日才開始全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清化學(xué)檢測。

在患者住院的第 3 日開始進(jìn)行血常規(guī)和生化檢測。患者住院第 3 日和第 5 日（發(fā)病第 7 日和第 9 日）實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示：白細(xì)胞減少，輕度血小板減少以及肌酸激酶（CK）水平升高（表1）。此外，肝功能指標(biāo)也出現(xiàn)異常：ALKP（68 U/L），ALT（105 U/L），AST（77 U/L）和 LDH （465 U/L）的水平都在住院的第 5 日所有升高。

鑒于患者反復(fù)發(fā)熱，在住院第 4 日進(jìn)行了血培養(yǎng)檢測，截至目前未有細(xì)菌生長。

患者住院第 3 日（發(fā)病第 7 日）的胸片檢查顯示沒有肺部浸潤或其他異常（圖3）。然而，在住院第 5 日晚上（發(fā)病第 9 日）的第二次胸片顯示左下肺葉有肺炎跡象（圖 4）。

以上影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)與患者住院第 5 日晚上開始的呼吸癥狀改變相吻合，該患者當(dāng)日呼吸環(huán)境空氣時(shí)的氧飽和度下降至 90%。住院第 6 日給患者行 2 L/分鼻導(dǎo)管吸氧。

考慮到臨床表現(xiàn)的突然變化和發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎的可能性，給予萬古霉素（1750 mg，然后每 8 小時(shí)靜脈注射 1 g）和頭孢吡肟（每 8 小時(shí)靜脈注射一次）治療。 

表1. 臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。 

將鈣值轉(zhuǎn)換成 mmol/L 需乘以 0.250。將血尿素氮值轉(zhuǎn)換為 mmol/L 需乘以 0.357。將肌酸酐值轉(zhuǎn)換為 μmol/L 需乘以 88.4。將總膽紅素值轉(zhuǎn)換為 μmol/L 需乘以 17.1.

結(jié)果來自 POCT 血?dú)夥治鰞x（iSTAT）.

?患者血液分析結(jié)果低于正常值。

§患者血液分析結(jié)果高于正常值。  

圖3.后前位及側(cè)位胸片，2020 年 1 月 22 日(發(fā)病第 7 日，住院第 3 日)。胸內(nèi)片平掃無異常提示。  

在患者住院第6日（發(fā)病第 10 日），第 4 次胸片檢查顯示雙下肺條索狀陰影。胸片結(jié)果與不典型肺炎診斷吻合（圖 5），雙肺聽診提示有水泡音。

根據(jù)患者的影像學(xué)檢查結(jié)果，開始吸氧的治療決策，患者的持續(xù)發(fā)熱，多個(gè)樣本的 2019-nCoV RNA 持續(xù)陽性結(jié)果，以及有報(bào)道指出其他患者在與該患者的影像學(xué)肺炎一致的時(shí)間段發(fā)生重度肺炎[3,4]，因此臨床醫(yī)師將一種試驗(yàn)性抗病毒藥進(jìn)行了特許用藥。

住院第 7 日晚上，這名患者接受了 remdesivir（一種處于研發(fā)階段的核苷酸類似物[10,11]）靜脈輸注，無明顯副作用。第7日晚上，得到連續(xù)陰性的降鈣素原水平和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 PCR 陰性結(jié)果后，停用萬古霉素，第 8 日停用頭孢吡肟。  

圖4. 2020 年 1 月 24 日后前位胸片（發(fā)病第 9 日，住院第 5 日）。左肺下葉毛玻璃樣改變加重，提示肺炎可能。  

圖5.正位胸片和側(cè)位胸片，2020 年 1 月 26 日（發(fā)病第 10 日，住院第 6 日）。肺葉底部呈持續(xù)毛玻璃樣斑點(diǎn)，提示可能為非典型肺炎；毛玻璃樣改變隨時(shí)間推移不斷增強(qiáng)。  

在住院第 8 日（發(fā)病第 12 日），患者臨床癥狀得到改善。停止了吸氧治療，患者呼吸環(huán)境空氣時(shí)的氧飽和度也提高到 94~96%。之前雙下肺的水泡音也消失。患者食欲也出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，除了間歇性干咳和流涕外，無其他臨床癥狀。

截止 2020 年 1 月 30 日，患者還在住院治療。但無發(fā)熱，除咳嗽改善比較緩慢外，所有其他臨床癥狀均消退。

方法

樣本采集

用于 2019-nCoV 診斷檢測的臨床樣本是依照美國 CDC 指南采集[12]。鼻咽和口咽拭子樣本是采用合成纖維拭子采集；每個(gè)拭子被放入裝有 2~3 ml 病毒運(yùn)送培養(yǎng)液的單獨(dú)無菌試管中。

血清被采集到血清分離管中，然后依照美國 CDC 指南離心。尿液和糞便樣本分別采集到無菌樣本容器內(nèi)。運(yùn)送到美國 CDC 之前，樣本在 2°C~8°C 保存。用于重復(fù) 2019-nCoV 檢測的樣本是在發(fā)病第 11 和 12 日采集，包括鼻咽和口咽拭子、血清、尿液和糞便樣本。

2019-nCoV的診斷檢測

臨床樣本是通過根據(jù)公開病毒序列開發(fā)的 rRT-PCR 檢測法進(jìn)行檢測。與之前嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）的診斷檢測法相似，2019-nCoV 的診斷檢測法包括 3 個(gè)核衣殼基因靶點(diǎn)和一個(gè)陽性對(duì)照靶點(diǎn)。關(guān)于該檢測法的說明[13] 及 rRT-PCR 引物和探針[14] 的序列的信息參見關(guān)于 2019-nCoV 的美國 CDC 實(shí)驗(yàn)室信息網(wǎng)站[15]。 

基因測序

2020 年 1 月 7 日，中國研究人員在美國國立衛(wèi)生研究院GenBank數(shù)據(jù)庫[16] 和「全球流感數(shù)據(jù)共享計(jì)劃」（Global Initiative on Sharing All Influenza Data，GISAID）[17] 數(shù)據(jù)庫共享了 2019-nCoV 的完整基因序列；之后又發(fā)表了關(guān)于分離 2019-nCoV的報(bào)告[18]。

核酸是從 rRT-PCR 陽性樣本（口咽部和鼻咽部）提取出，并在桑格和二代測序平臺(tái)（Illumina和MinIon）進(jìn)行了全基因組測序。序列組裝采用的是 5.4.6 版 Sequencer 軟件（Sanger）；2.17 版 minimap 軟件（MiniON）和 1.3.1 版 freebayes 軟件（MiSeq）。將完整基因組與已發(fā)布的 2019-nCoV 參考序列（GenBank 登錄號(hào) NC_045512.2）進(jìn)行了比較。  

表2.2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）的實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)檢測結(jié)果。*  

  * 循環(huán)閾值（Ct）較低表示病毒載量較高。NT表示未檢測。  

結(jié)果

2019-nCoV 的樣本檢測

于該患者發(fā)病第 4 日采集的初始呼吸道樣本（鼻咽拭子和口咽拭子）呈 2019-nCoV 陽性（表2）。疾病第 4 日的循環(huán)閾值（Ct）低（鼻咽樣本為 18~20，口咽樣本為 21~22），因此提示盡管患者的初始癥狀輕，但這些樣本中的病毒載量高。

發(fā)病第 7 日采集的兩份上呼吸道樣本仍呈 2019-NcV 陽性，并且鼻咽拭子樣本的病毒載量仍然高（Ct 值，23~24）。發(fā)病第7日采集的糞便樣本也呈2019-NcV陽性（Ct值，36~38）。

兩個(gè)采樣日期采集的血清樣本均呈 2019-nCoV 陰性。

發(fā)病第 11 日和第 12 日采集的鼻咽和口咽樣本顯示出病毒載量下降趨勢。發(fā)病第 12 日采集的口咽樣本呈 2019-nCoV 陰性。我們?nèi)栽诘却鲜鋈掌诓杉难鍢颖?rRT-PCR 結(jié)果。

基因測序

口咽和鼻咽樣本全基因組序列完全相同，并且與已發(fā)布的其他 2019-nCoV 序列幾乎相同。在該患者的病毒和 2019-nCoV 參考序列（NC_045512.2）之間，只有位于開放閱讀框 8 的 3 個(gè)核苷酸和 1 個(gè)氨基酸存在差異。該序列參見 GenBank（登錄號(hào)MN985325）[16]。  

討論

我們報(bào)告的美國首例 2019-nCoV 確診病例說明這一新暴發(fā)的疫情有幾個(gè)方面尚未完全明了，包括傳播動(dòng)力學(xué)和臨床疾病的全疾病譜。

該患者曾前往中國武漢，但自訴在武漢期間未去過海鮮批發(fā)市場，未去過醫(yī)療機(jī)構(gòu)，也未接觸過任何患者。盡管其 2019-nCoV 感染的來源不明，但有關(guān)人際傳播的證據(jù)已經(jīng)發(fā)布。截至 2020 年 1 月 30 日，尚未發(fā)現(xiàn)與該病例相關(guān)的 2019-nCoV 繼發(fā)病例，但對(duì)其密切接觸者的監(jiān)測仍在繼續(xù)[19]。

我們?cè)诨颊甙l(fā)病第 4 日和第 7 日的上呼吸道樣本中檢出 2019-nCoV RNA，且 Ct 值低，因此提示病毒載量高，有傳播潛力。值得注意的是，我們還在患者發(fā)病第 7 日采集的糞便樣本中檢出了 2019-nCoV RNA。雖然該患者血清樣本的 2019-nCoV 檢測結(jié)果反復(fù)呈陰性，但中國重病患者血液內(nèi)已檢出病毒 RNA [4]。

然而，肺外檢出病毒 RNA 不一定意味著存在傳染性病毒，目前尚不明確呼吸道外檢出病毒 RNA 的臨床意義。

目前，我們對(duì) 2019-nCoV 感染的臨床譜了解非常有限。中國已報(bào)告了重度肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和心臟損傷等并發(fā)癥，包括致死病例[4,18,20]。

然而，需要注意的是，這些病例是在其肺炎診斷的基礎(chǔ)上確定的，因此報(bào)告可能偏向更嚴(yán)重的結(jié)局，存在偏倚。

我們的患者最初表現(xiàn)為輕度咳嗽和輕度間歇性發(fā)熱，發(fā)病第 4 日胸片并無肺炎跡象，之后在發(fā)病第 9 日時(shí)進(jìn)展為肺炎。在 2019-nCoV 感染的臨床病程早期，輕度疾病的這些非特異性癥狀和體征在臨床上與許多其他常見傳染病可能無法區(qū)分，尤其是在冬季呼吸道病毒感染季。此外，該患者在發(fā)病第 9 日進(jìn)展為肺炎，這一時(shí)間與最近一篇論文中報(bào)道的呼吸困難遲發(fā)相符（中位時(shí)間為發(fā)病第 8 日）[4]。

盡管我們因患者臨床狀況惡化而決定特許使用 remdesivir，但我們需要通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來確定 remdesvir 及用于治療 2019-nCoV 感染患者的其他試驗(yàn)性藥物的安全性和療效。

我們?cè)诒疚闹袌?bào)告了美國報(bào)告的首例 2019-nCoV 感染患者臨床特征。該病例要點(diǎn)包括患者看到關(guān)于疫情的公共衛(wèi)生警告后決定就醫(yī)；當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員了解到患者近期曾前往武漢，之后當(dāng)?shù)亍⒅莺蛧夜残l(wèi)生工作人員彼此協(xié)調(diào)；識(shí)別出可能有 2019-nCoV 感染，因而可以迅速隔離患者，由實(shí)驗(yàn)室確認(rèn) 2019-nCoV 感染，并將患者收入院，進(jìn)行進(jìn)一步檢查和治療。

此份病例報(bào)告突顯出臨床醫(yī)師面對(duì)因急性病癥狀而就診的患者時(shí)，詢問清楚近期旅行史或與其他患者接觸史的重要意義，這樣才能確保正確識(shí)別和迅速隔離可能有 2019-nCoV 感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而減少疾病進(jìn)一步傳播。

最后，此份報(bào)告還突顯出我們需要確定與 2019-nCoV 感染相關(guān)臨床疾病的全疾病譜和自然史、發(fā)病機(jī)制以及向體外排出病毒的持續(xù)時(shí)間，從而指導(dǎo)臨床治療和公共衛(wèi)生決策。